Röntgen- bzw. Photonenbestrahlung

Als elektromagnetische Welle nimmt die Strahlungsleistung dieser Strahlen im Körper immer exponentiell mit der Eindringtiefe ab. Abgesehen von einem initialen Streustrahlungsrekruitment in den ersten Millimetern ergibt sich dadurch physikalisch zwingend ein ebenfalls mit der Körpertiefe exponentiell abfallender Verlauf der deponierten Ortsdosis und damit der Zellschädigung. Der charakteristischerweise in der Körpertiefe liegende Tumor erhält somit weniger Dosis als Gewebe im Strahlengang „upstream" vor ihm, hinter dem Tumor liegende Organe (z. B. Rückenmark, Sehnerven, Hirnteile) erhalten immer noch die Dosisschleppe „downstream". Abbildung 1 zeigt bei von links gedachter Einstrahlung den Ortsdosisverlauf in der Körpertiefe. Das Gewebe vor einem Tumor in zum Beispiel 20 cm Körpertiefe erhält deutlich mehr Strahlung als der Tumor selbst, das Gewebe hinter dem Tumor immer noch eine beachtliche Dosis. Die technisch mögliche Erhöhung der Photonenenergie verflacht diesen exponentiellen, physikalisch vorgegebenen Dosisabfall. Sie stellt damit einen trade-off zwischen Gewebeschädigung vor und Gewebeschädigung hinter dem Tumor dar, aber keine grundsätzliche Verbesserung.

Strahlenverträglichkeit Tumorgewebe versus gesundes Gewebe

Zwischen der Strahlentoleranz von gesundem und Tumorgewebe gibt es keinen prinzipiellen Unterschied: Die Toleranz-Dosis für eine 50%ige Nebenwirkungswahrscheinlichkeit im gesunden Gewebe liegt bei 8 Gy bis z. B. 60 Gy, Tumoren benötigen zur Sterilisation 40–85 Gy; in der Tat erfordert der Tumor häufig eine höhere Dosis als das umgebende Normalgewebe, z. B. die normale Lunge oder der Darm, toleriert. Geringe Verträglichkeitsunterschiede, z. B. durch unterschiedliche Zellteilungsgeschwindigkeiten und Tumorhypoxie (Sauerstoffmangel), führen statistisch aufgrund oft kurzer Tumorzellverdoppelungszeiten von minimal 5 Tagen zu keinen wesentlichen Therapiegewinnen.

Tumoren können somit nur durch eine hohe Ortsdosis therapiert werden, die in der Praxis immer von der Dosis im gesunden Umgebungsgewebe und damit von den Nebenwirkungen begrenzt wird.

Überlappungsbestrahlung

Die Ortsdosisüberhöhung im Tumor kann bei Photonenbestrahlung lediglich durch aus verschiedenen Richtungen überlappende Einstrahlung erzielt werden; Abbildung 2 zeigt entsprechende schematisierte Dosisverteilungen im Körperquerschnitt. Abbildung 3 verdeutlicht die Dosisplanung einer Dreifachüberlappungs-Bestrahlung mit Photonen für einen modellhaft angenommenen Tumor. Die Netzhöhe zeigt zwar den erheblichen Überlappungseffekt im Bereich des Tumors, aber auch, dass mit Photonen viel Umgebungsgewebe gleichzeitig nicht-tödlich (subletal) bestrahlt wird. Aufgrund der physikalischen Eigenschaften von Photonen wird auch im Gewebe hinter dem Tumor immer eine Dosis deponiert, die dort befindliche Organe belastet. Neuere Bestrahlungsverfahren erhöhen die Zahl der Einstrahlrichtungen (Portale). Abbildung 4 zeigt die theoretische Optimierung mit einer Bogenbestrahlung (arc irradiation) als vollkommenste Entwicklung der dosisadaptierten, multiportalen Linearbeschleunigertechnologie (IMRT), siehe unten „Alternativen in der Tele-Radiotherapie". Zwar wird hier ein guter Überlappungseffekt erreicht, Doppelabbildung 5 demonstriert jedoch die Belastung des gesunden Gewebes in einem rechnerischen Vergleich (Volumendosishistogramm) der Gewebemengen bezogen auf die jeweilige Dosis, die sie erhalten. Links gerechnet für drei Portale, rechts für die Bogenbestrahlung. Die physikalischen Grenzen der Photonenbestrahlung können nicht überwunden werden, die Multiportalbestrahlung entlastet das gesunde Gewebe nicht wesentlich, sondern ändert nur die Verteilung der Schädigung.

Neuheit Protonenpartikelstrahlung

Mithilfe von Synchro- oder Zyklotronen auf relativistische Geschwindigkeiten (60 % der Lichtgeschwindigkeit, 180.000 km/s, 250 MeV kinetische Energie) beschleunigte Protonen dringen ca. 38 cm in den Körper ein. Dabei geben sie zunächst nur relativ wenig Energie an die durchquerten molekularen Elektronenwolken ab (niedriger linear energy transfer, niedriger Ionisationsgrad), werden aber doch gebremst, siehe Abbildung 6. Je langsamer die Partikel werden, desto höher der linear energy transfer und die Abbremsung. Dies führt zu einer „Energieexplosion" am Ende der Teilchenbahn über bei monoenergetischen Partikeln charakteristischerweise 1–4 Millimeter Gewebetiefe, genannt Bragg-Peak.

Vor dem Tumor ist im Gegensatz zur Photonenbestrahlung bei Protonen die Dosis niedriger und nicht höher, hinter dem Tumor bleibt der Patient strahlungsfrei!

Dieses physikalische Phänomen erlaubt durch Einstellung der Tiefe des Bragg-Peaks durch Beeinflussung der erzeugten Partikelgeschwindigkeit, die Tiefendosis millimetergenau „dreidimensional" in den Tumor zu zielen und das Nutz-/Schadensstrahlungsverhältnis vorteilhaft umzukehren. Der Bragg-Peak ist so scharf, dass er über den Tumor durch Variation der Teilchengeschwindigkeit „hinweggestrichen" werden muss. Abbildung 7 zeigt die entstehende Dosisverteilung für einen ausgedehnten Tumor: Auch dann bleibt die Erniedrigung der upstream-Dosis erhalten, nach dem Tumor tritt wiederum keine Strahlung mehr auf. Abbildung 8 ist ein direkter Vergleich einer Protonen-Ortsdosisverteilung zu der Photonen-Ortsdosisverteilung der Abbildung 3.

Protonen: Verbesserte Ortsverteilung der Dosis bei identischer biologischer Wirkung

Die das Gewebe penetrierenden Protonen geben – am Ende ihrer Eindringtiefe im Bragg-Peak – ähnliche Energiemengen an die organischen Moleküle ab – zumeist an den Wasserstoff des Zellwassers – wie Photonen. Die Wirkung ist in beiden Fällen die gleiche: die Abspaltung von Elektronen. Das Gewebe „vergisst" anschließend den Grund – Proton oder Photon – für die Abspaltung und die resultierende Ionisation. Die bei beiden Strahlungen identische, bei Protonen aber besser „gezielte" Ionisation wirkt als Zellgift, wie in Abbildung 9 dargestellt. Die Identität der biologischen Wirkungen beider Strahlungsarten erlaubt die Nutzung der gesamten klinischen Empirie für Röntgenstrahlen und gestattet es, die klinische Erfahrung bezüglich der Dosis von Röntgen auf Protonen zu übertragen.

Vorteilhafte klinische Protonen-Wirkung

Hierdurch können gleichzeitig die nebenwirkungsbegrenzten therapeutischen Tumordosen erhöht, die Schadensdosen im gesunden Gewebe jedoch verringert werden. Die nun nicht mehr zweidimensionale (durch seitliche Bündelung), sondern mit Protonen jetzt dreidimensionale Zielbarkeit der Strahlen führte in der klinischen Praxis zu einer Verringerung der Schadensdosis im gesunden Gewebe von z. B. 43 bis zu 78 %, je nach Tumorgeometrie. Die Abbildung 10, 11, 12, 13 und 14 zeigen Vergleiche von Dosisverteilungen am jeweils selben Patienten. Dabei ist links die konventionelle Photonenbestrahlung gezeigt, die die Patienten tatsächlich erhalten haben, in der Mitte die Dosisverteilung mit der fortentwickelten intensitätsmodulierten multiportal Photonenbestrahlung (IMRT) und rechts die Bestrahlung, die mit Protonenbehandlung möglich gewesen wäre. Die feine innere Linie umgrenzt jeweils das Zielgebiet, d. h. den Tumor; die Farben drücken die deponierte Ortsdosis aus. Die Resultate sind:

Verringerte Nebenwirkungen und Entwicklung zur ambulanten Therapie

Dies wird möglich bei Ersatz der Photonenbestrahlungsverfahren durch Protonenmethoden: Die akuten Bestrahlungsnebenwirkungen sind allgemein massive Prostration des Patienten, lokalisationsspezifisch zusätzlich Schleimhautblutungen (Speiseröhre, Magen, Enddarm, Harnblase) und Organfunktionsstörungen (Schleimhautdestruktion, Strahlungspneumonie, -hepatitis, -nierenschäden). Deren Vermeidung durch die höhere Zielqualität der Protonen erlaubt in über 95 % der Fälle, wie in Loma Linda nachgewiesen, eine ambulante Abwicklung der Bestrahlung. Dies ist völlig analog zu den neuen schonenden Operationstechniken, die ein ambulantes Operieren ermöglichen, welches vor 20 Jahren noch nicht denkbar war.

Verbesserte Heilungschancen

Derzeit wird in Loma Linda die Möglichkeit empirisch erarbeitet, die Tumordosen mit Protonen ohne Umgebungsschädigungen um bis zu 30 % zu erhöhen. Somit sind Eskalationen der Tumordosis von z. B. 60 auf 80 Gy möglich, also zur Obergrenze der wünschbaren therapeutischen Dosis. Erste klinisch kontrollierte Serien zeigen zum Beispiel beim Prostatakarzinom eine deutliche Überlegenheit der Therapieergebnisse gegenüber Photonen wie auch gegenüber der Operation, gemessen an Nebenwirkungen und Tumorkontrolle. Die Dosiseskalation sollte theoretisch als globaler Wert über viele verschiedene Einzelwerte für die „lokale Tumorkontrolle", sprich Heilung eines noch nicht metastasierten Tumors, eine Chancenverbesserung von etwa durchschnittlich 75 % Heilung gegen 100 % ermöglichen. In der klinischen Praxis müssen diese Werte erst mit Protonen empirisch bestätigt werden, einzelne Tumore wie das erwähnte Prostatakarzinom mit bereits gelungenem Nachweis ausgenommen – war es mit Photonen wegen der Nebenwirkung doch nie möglich, derart hohe Tumordosen zu verwirklichen. Die Photonendosis wird, wie dargestellt, durch das fehlende Zielvermögen in der dritten Dimension so begrenzt, dass Dauerschäden im gesunden Umgebungsgewebe die Therapie limitierten: Feldlokalisationsabhängig waren dies unter anderem Zerstörung der Tränen- und Speicheldrüsen, der Augenlinse, Vernarbung der Kaumuskulatur, Sehnervschäden, Koronarsklerose, Schäden am Zentralnervensystem (Hirn und Rückenmark), an peripheren Nerven, Leber- und Nierenversagen, Darmverschlüsse und -perforationen. Gerade bei Jugendlichen wiegt auch das allgemeine Risiko einer Spät-Tumorinduktion durch die therapeutische Bestrahlung schwer. Alle diese Nebenwirkungen können mit der Protonenbestrahlung eigenen Strahlungsfreiheit downstream hinter dem Tumor und der z. B. 1:2- bis 1:4-Dosisverringerung upstream vor dem Tumor wenn nicht vermieden so zumindest eingegrenzt werden. Der besondere Vorteil der modernen Strahlentherapie liegt darin, dass anhand von Berechnungen verschiedene Bestrahlungsmethoden miteinander verglichen werden können. Damit kann klar gezeigt werden, dass bis auf ganz wenige Ausnahmen, die weniger als 5 % der Fälle ausmachen, grundsätzlich Protonen gegenüber einer Photonenbestrahlung überlegen sind. In Kenntnis des Zusammenhangs zwischen Dosis und Wirkung kann sogar die Verbesserung der Heilungschance an einer Patientengruppe quantitativ vorhergesagt werden.

Therapieverkürzung

Die Zahl der Einzelbestrahlungen (oft über 30) resultierte bei Photonen aus der Notwendigkeit, wegen der Umgebungsmitbestrahlung die Dosis pro Sitzung auf etwa 2 Gy zu limitieren – wieder um Dauerschäden im gesunden Gewebe zu begrenzen. Bei Protonen hingegen wird sich wahrscheinlich auch eine zukünftige Verkürzung der Therapiedauer durch Reduktion der Zahl der Bestrahlungssitzungen pro Patient (Hypofraktionierung) mit Verdoppelung bis Verdreifachung der Einzeldosis ergeben. Dieses Vorgehen ist für eine Verbesserung der Tumorkontrolle wünschenswert, da das Tumorgewebe dann weniger Zeit für Reparatur der Strahlenschäden und Wachstum hat. Das Konzept wird derzeit in klinischen Studien untersucht.